Nature Science Group - Die Rolle von Cannabinoiden bei Fettleibigkeit

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1 Fettleibigkeit

Fettleibigkeit ist ein Problem der öffentlichen Gesundheit. Weltweit sind fast 1.9 Milliarden Erwachsene übergewichtig und 600 Millionen fettleibig. Es wurde berichtet, dass im Jahr 50 etwa 74 Millionen Mädchen und 2016 Millionen Jungen fettleibig waren und ihre Prävalenz in den letzten Jahrzehnten dramatisch zugenommen hat. Starke Beweise belegen, dass fettleibige Kinder eher zu fettleibigen Erwachsenen werden. Kürzlich berichteten Ward und Mitarbeiter, dass etwa 74 % der 2-jährigen fettleibigen Kinder und 88 % der 19-jährigen fettleibigen Jugendlichen mit 35 Jahren noch fettleibig sind. Bis heute stellt die Lebensstilintervention die erste Behandlungslinie der Adipositas dar. Sie wird jedoch durch eine geringe Wirksamkeit und hohe Abbruchraten begrenzt. Derzeit ist nur ein Medikament, nämlich Orlistat, von der Food and Drugs Administration (FDA) zur Gewichtsreduktion bei Kindern und Jugendlichen zugelassen. Bei Erwachsenen hat die FDA sechs verschiedene Medikamente zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen: Orlistat, Phentermine/Topiramat, Naltrexon/Bupropion, Lorcaserin und Liraglutide. Diese Medikamente weisen gemeinsame pharmakodynamische Mechanismen auf, mit Ausnahme von Orlistat, das die Pankreas- und Magen-Darm-Lipasen reversibel hemmt und so die Fettausscheidung aus der Nahrung erhöht.

Das Endocannabinoid-System (ECS) reguliert bekanntermaßen mehrere Stoffwechselprozesse, wie die Nahrungsaufnahme und den Energieverbrauch. Es umfasst die Cannabinoid-Rezeptoren Typ 1 und 2 (CB1 und CB2), ihre endogenen Liganden und Enzyme zu ihrer Synthese und Inaktivierung. CB1 ist der am häufigsten vorkommende G-Protein-gekoppelte Rezeptor im Zentralnervensystem, insbesondere im Hippocampus, Kortex, Kleinhirn und Basalganglien. CB2 wird überwiegend in Milz, Thymus und zirkulierenden Immunzellen, aber auch im Skelett-, Herz-Kreislauf- und Nierensystem exprimiert. ECS-Rezeptoren werden auch im Knochengewebe exprimiert, wo sie die Knochenbildung und den Knochenumbau stimulieren, und im Fettgewebe, wo sie den Lipidstoffwechsel in vitro direkt beeinflussen.

Fettgewebedepots werden üblicherweise nach ihrem Aussehen in weißes und braunes Fettgewebe unterschieden. Braunes Fettgewebe (BAT) zeichnet sich durch kleine Lipidtröpfchen und eine hohe Dichte an Mitochondrien aus, was zu einem braunen Erscheinungsbild führt. Weiße Fettgewebe (WAT)-Zellen zeigen ein unilokulares Lipidtröpfchen. Die morphologischen Unterschiede spiegeln unterschiedliche Funktionen wider. BAT ist durch das mitochondriale Entkopplungsprotein 1 (UCP1), das die oxidative Phosphorylierung von der ATP-Produktion entkoppelt, an der Thermogenese und dem Kalorienverbrauch während Ruhephasen und körperlicher Belastung beteiligt. WAT ist an der Fettspeicherung und der endokrinen Sekretion von Hormonen beteiligt. Als Reaktion auf verschiedene Stimuli entwickeln sich in WAT UCP1-exprimierende multilokuläre Adipozyten. Dies sind beige oder brite Adipozyten, und ihre Induktion oder Rekrutierung, zusammen mit der Aktivierung von BAT, könnte vor Fettleibigkeit schützen und den Energieverbrauch des Körpers erhöhen. Mehrere Aktivatoren wurden mit der WAT-Bräunung in Verbindung gebracht, nämlich Kälte, Bewegung, Schilddrüsenhormone, Katecholamine, Capsaicin usw. Die Umwandlung von WAT in beigem Fettgewebe ist ein potenzielles neues therapeutisches Ziel für Fettleibigkeit. Es kann den Ruheenergieverbrauch erhöhen und die Energiebilanz verbessern. Es ist bekannt, dass das ECS an der Kontrolle des Energiestoffwechsels, der Thermogenese und der Entzündung beteiligt ist. Durch eine Überarbeitung der Literatur zu diesem System bei Adipositas bewerten wir seine Rolle und sein Potenzial als therapeutisches Ziel bei dieser Pathologie.

 

2. Der „Browning“-Prozess und die Beteiligung von Cannabinoid-Rezeptoren

Die BAT-Aktivität hat das Potenzial, das Körpergewicht, den Glukose- und den Fettstoffwechsel signifikant zu beeinflussen. Es ist an der Dissipation von Energie als Wärme aufgrund des UCP1 an der inneren Mitochondrienmembran beteiligt. UCP1 fördert den freien Protonenfluss durch die innere Mitochondrienmembran und überspringt die Produktion von ATP. Daher könnten braune Adipozyten für eine große Wärmeproduktion verantwortlich sein, die deutlich höher ist als in anderen Organen.

Es wurden Studien durchgeführt, um die Linienverfolgung zu untersuchen und zu klären, ob weiße und braune Adipozyten einen gemeinsamen Vorläufer haben. Mesenchymale Stammzellen bilden Fettgewebe, Muskeln und Knochen. Weiße Adipozyten sind durch PPAR-γ (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-γ)-Expression und -Aktivierung gekennzeichnet. PPAR-γ ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von Genen fördert, die an der Adipogenese und der Ansammlung von Triglyceriden beteiligt sind. Andere Faktoren, die an der WAT-Differenzierung beteiligt sind, sind die C/EBP (CCAAT/Enhancer Binding Protein) Familie (α, β, δ), Krox20, KLFs und EBFs. Umgekehrt sind braune Adipozyten durch die Expression von Myf5 (myogener Faktor 5) gekennzeichnet. Experimentelle Studien haben bewiesen, dass braune Adipozyten einen gemeinsamen Vorläufer mit Myozyten haben. Die Aktivierung des Transkriptionsfaktors PRDM16 (PR-Domäne enthält 16) fördert die Myf5 Expression und Differenzierung zu braunen Adipozyten, während die Reduktion von PRDM16 das myogene Programm ermöglicht. Darüber hinaus unterdrückt der PRDM16-Weg WAT-Gene und aktiviert BAT-Gene. Andere wichtige Transkriptionsfaktoren für die thermogene Aktivität sind PPAR-α und Pgc1-α.

Das EC-System ist maßgeblich an der Kontrolle des Energiestoffwechsels beteiligt; insbesondere ist der CB1-Rezeptor an der Steuerung des Lipid- und Glukosestoffwechsels beteiligt. Obwohl CB1 hauptsächlich im Nervensystem exprimiert wird und seine Expression in peripheren Zellen sehr gering ist, nimmt es bei Fettleibigkeit zu. Die genetische Ablation von CB1 führt zu einer Reduzierung des Körpergewichts sowie seine selektive Blockade reduziert die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht. Außerdem spielt CB2 eine Rolle bei der Nahrungsaufnahme; insbesondere können seine Agonisten die Nahrungsaufnahme reduzieren und seine genetische Ablation führt zur Entwicklung von Adipositas. In der Literatur gibt es erhebliche Hinweise auf die negativen Auswirkungen von CB1 auf die Thermogenese. Es wurde beobachtet, dass Mäuse ohne CB1 weniger Fett haben und besser gegen Fettleibigkeit geschützt sind als die entsprechenden Wildtyp-Mäuse. Diese Daten legen nahe, dass die Blockade des CB1-Rezeptors die Transdifferenzierung weißer Adipozyten zu einem thermogenen braunen Zellphänotyp induzieren könnte, obwohl nicht immer eine statistisch signifikante Zunahme der Lipidakkumulation nach Inkubation mit Rimonabant (inverser Agonist bei CB1) beobachtet wird.

Dennoch wurde berichtet, dass WAT braune fettähnliche Eigenschaften entwickeln könnte, ein Prozess, der als „Bräunen“ bezeichnet wird. Die ersten Beweise kamen von Mausmodellen. 1984 haben Young et al. berichteten, dass Kälteexposition bei Mäusen zu einer Zunahme der braunen Fettzellen und der UCP1-Expression in parametrischen Fettdepots führte, die normalerweise aus weißen Fettzellen bestehen. Später wurden andere Umweltreize mit der braunen Fett-ähnlichen Aktivität von WAT bei Mäusen in Verbindung gebracht, die über adrenerge Stimulation (Bewegung, Stress, Schilddrüsenhormone, Irisin und Adrenorezeptoragonisten) wirken. Diese intermediäre Adipozytenpopulation wird als „beiges“ oder „brite“ (braun in weiß) Fettgewebe bezeichnet. Beige Adipozyten exprimieren UCP1 und sind in der Lage, Energie als Wärme sowie BAT als Reaktion auf Umweltreize abzugeben. Darüber hinaus exprimieren beige Zellen verschiedene Transkriptionsfaktoren, die für die braune Funktion entscheidend sind, wie PRDM16 und PGC1α (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma-Koaktivator 1-α). Obwohl beige und braune Adipozyten ähnliche Eigenschaften aufweisen, deuten Hinweise darauf hin, dass sie von unterschiedlichen Vorläufern stammen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Untergruppe von WAT-Vorläufern (Myf5-negativ) induzierbare beige Adipozyten erzeugen könnte. Mehrere Mediatoren wie BMP7 (bone morphogenetic protein 7), PRDM16, PGC1α wurden mit der Entwicklung von induzierbaren beigen Adipozyten und der Transdifferenzierung von weißen Zellen zu beigen Zellen in Verbindung gebracht (Abbildung 1).

Abbildung 1

Braune, weiße und Adipozyten-Linien. (Mesenchymale Stammzellen (MSC) führen zu myogenen Faktor 5 (Myf5) positiven und negativen Vorläufern. Myf5 positive Vorläufer erzeugen braune Adipozyten unter der Wirkung von knochenmorphogenetischem Protein 7 (BMP7), PR-Domäne mit 16 (PRDM16) und Peroxisom-Proliferator- aktivierter Rezeptor-Gamma-Koaktivator 1-α (PGC1α).Myf5-negative Vorläufer erzeugen unter der Wirkung des Peroxisom-Proliferator-aktiviertenRezeptors (PPAR-γ) und des CCAAT/Enhancer-Bindungsproteins (C/EBP) weiße undbeige Adipozyten).

Sowohl braune als auch beige Adipozyten haben aufgrund ihrer thermogenen Aktivität das Potenzial, den Energiehaushalt und das Stoffwechselprofil positiv zu beeinflussen. Beim Menschen haben Bevölkerungsstudien berichtet, dass BAT durch längere Kälteexposition (19 °C) aktiviert werden könnte. Die BAT-Aktivität ist im Winter im Vergleich zum Sommer erhöht. BMI (Body-Mass-Index), viszerales und Gesamtkörperfett sind umgekehrt mit der BAT-Aktivierung verbunden, wobei fettleibige Personen weniger BAT im Vergleich zu mageren haben. Darüber hinaus ist metabolisch aktives BAT umgekehrt mit Plasmaglukose- und Lipidspiegeln verbunden. Im Jahr 2014 berichteten Chondronikola und Mitarbeiter, dass erwachsene Männer mit aktiver BAT im Vergleich zu BAT-negativen Männern einen signifikanten Anstieg des Ruheenergieverbrauchs aufwiesen. Die BAT-Aktivierung wurde durch die Oxidation von Plasmaglukose und freien Fettsäuren unterstützt. Darüber hinaus zeigten die Probanden mit aktiver BAT eine höhere Glukoseabscheidung und Insulinsensitivität als die Gruppe ohne BAT. Diese Ergebnisse unterstreichen die potenzielle Rolle der Braunfärbung bei der Bekämpfung der globalen Epidemiologie der Fettleibigkeit und der damit verbundenen Komorbiditäten. Die jüngsten Hinweise auf beigefarbenes Fett beim Menschen unterstützen diese Hypothese.

Im Jahr 2016 Lucia M. Krott et al. untersuchten die Rolle des EC-Systems bei adipösen Mäusen unter Bedingungen, von denen bekannt ist, dass sie BAT-Aktivierung und WAT-Bräunung (dh Kälteexposition) verursachen, und beobachteten die Hochregulierung von Endocannabinoiden (ECs) und der Enzymbiosynthese in WAT zusammen mit der CB1-Hemmwirkung auf die Thermogenese und Lipidtröpfchenbildung.

Vor kurzem wurden Minna Lahesmaa et al. (2018), berichteten über eine positive Korrelation zwischen der CB1-Rezeptordichte und der Glukoseaufnahme in menschlichem BAT unter Kälteexposition. Die Messungen wurden mit bildgebenden Verfahren der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit hoher Empfindlichkeit durchgeführt. Dieser und viele andere Hinweise in der Literatur legen die Möglichkeit nahe, den CB1-Rezeptor als therapeutisches Ziel zur Behandlung von fettleibigen Personen zu verwenden, obwohl seine hauptsächliche Lokalisation im Zentralnervensystem eine wichtige Grenze darstellt. Die Hauptnebenwirkungen von Medikamenten wie Rimonabant waren Hypothermie, Analgesie, Hypolokomotion und Katalepsie. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, neue therapeutische Ansätze zu individualisieren. Hsiao et al. testeten die Wirksamkeit eines CB1-Antagonisten der zweiten Generation (BPR0912), der eine fast ausschließlich periphere Verteilung aufweist. Es wurde gezeigt, dass diese Art von Medikamenten die Bildung von UCP1-exprimierenden Zellen in WAT fördert und daher in der Lage ist, die Verschiebung von WAT-Zellen zum beigen Phänotyp (Bräunungsprozess) zu induzieren, indem sie nur den peripheren CB1-Rezeptor blockieren. Diese Gruppen von Verbindungen wirken zentral, indem sie den CB1-Rezeptor blockieren und so die Nahrungsaufnahmereize reduzieren, aber auch peripher, indem sie die Thermogenese mit Energieverbrauch verstärken, sodass sie ein potenziell geeignetes Ziel sein könnten.

Die Auswirkungen des CB2-Rezeptors auf Fettleibigkeit sind wenig charakterisiert, da seine Lokalisation erst vor kurzem an anderen Stellen als in Immunzellen beobachtet wurde: Leber, Fettgewebe, Pankreasinselzellen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Beteiligung von CB2 an der Energiehomöostase. Rossiet al. zeigten, dass die Adipozyten von adipösen Personen signifikant niedrige UCP1-Spiegel exprimieren und dass diese Spiegel nach der Stimulation von CB2 mit seinem Agonisten JWH-133 statistisch signifikant ansteigen, wodurch die Wärmeentwicklung mit dem daraus resultierenden Energieverbrauch erhöht wird (Abbildung 2). In ihrer Studie haben Verty at al. berichteten, dass, während die Hemmung der CB2-Rezeptor-Signalgebung durch Injektion von AM630 (Antagonist bei CB2) eine signifikante Erhöhung der Nahrungsaufnahme bei nicht adipösen Nagetieren bewirkt, die chronische Stimulation von CB2 mit JWH-015 (Agonist bei CB2) die Körpergewichtszunahme abschwächt. Darüber hinaus beobachteten sie, dass dieser Agonist keine Wirkung auf die UCP1-Expressionsspiegel hat, jedoch den Anstieg einiger Lipolysemarker (dh ATGL) in WAT induziert.

Abbildung 2

Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 und CB2) bei Browning. (Browning ist der Prozess, durch den die Physiologie und Morphologie des weißen Fettgewebes vom weißen (WAT) zum braunen Phänotyp (BAT) durch den intermediären beigen Phänotyp wechselt. Die Stimulation des CB2-Rezeptors verstärkt diese Transformation und löst die Thermogenese aus. Analog dazu ist die Blockade von CB1 -Rezeptor induziert die Phänotyp-Änderung des gleichen Adipozyten).

DA de Luis et al. zeigten einige Effekte des Polymorphismus rs3123554 des CB2-Rezeptors auf Adipositas und beobachteten, dass die Träger dieser Genvariante unter hypokalorischer Ernährung weniger Körpergewicht verlieren. Dieser Befund könnte auch die Rolle der CB2-Stimulation bei der Steigerung der Thermogenese und bei der Verbesserung des Bräunungsprozesses bestätigen. Alle diese Ergebnisse sind vor allem deshalb interessant, weil sie die Möglichkeit nahelegen, die möglicherweise therapeutischen Wirkungen der CB2-Stimulation zur Umkehr von fettleibigen Zuständen weiter zu untersuchen, indem die Verwendung von Medikamenten umgangen wird, die auf CB1 wirken und psychotrope Nebenwirkungen aufweisen.

3. CB1 und CB2 bei der Nahrungsaufnahme

Fettgewebe reguliert viele physiologische Prozesse und ist ein wichtiges endokrines Organ. Proteine ​​wie Leptin, Lipoproteinlipase und Adiponektin werden physiologisch vom Fettgewebe produziert. Das Leptin spielt eine wichtige Rolle bei der Nahrungsaufnahme, der Körpergewichtskontrolle und dem Stoffwechsel. Es moduliert neuronale Signalwege im Hypothalamus und fungiert als anorexigener Mediator. Es wurde gezeigt, dass die Konzentrationen von Cannabinoiden im Hypothalamus umgekehrt mit den Plasmakonzentrationen von Leptin korrelieren, sodass sie orexigene Funktionen zeigen. Es wurde gezeigt, dass Antagonisten von CB1 die hypothalamische Leptinsensitivität wiederherstellen und die Fettleibigkeit bei ernährungsinduzierten fettleibigen (DIO) Mäusen reduzieren. Umgekehrt reduziert Leptin die Endocannabinoid-Synthese, indem es den intrazellulären Kalziumspiegel und die durch Glukokortikoide vermittelte Freisetzung von CB senkt. Es gibt eine komplizierte Wechselwirkung zwischen Cannabinoiden und Glukokortikoidsystemen, da die Signalübertragung von ECs viele der neurobiologischen und physiologischen Wirkungen von Glukokortikoiden (GCs) vermittelt. Umgekehrt mobilisieren GCs ECs, um ihre Funktion als Mediatoren der Homöostase auszuüben. Die Interaktion zwischen GCs und ECs wird in mehreren Studien beobachtet, zum Beispiel im Jahr 2010 von Wamsteeker et al. zeigten, dass GCs die CB1-Rezeptor-Expression durch genomische Signalgebung herunterregulieren, während GCs durch nicht-genomische Signalgebung die ECs-Signalgebung verstärken. Insbesondere wurde gezeigt, dass GCs das ECS durch Mobilisierung von Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) beeinflussen. AEA vermittelt Wirkungen sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem und wirkt als Ligand von CB1 im Zentralnervensystem und von CB2 in peripheren Zellen. Leptin-Infusionen bei Ratten verringerten die AEA-Spiegel in WAT signifikant. 2-AG ist der primäre endogene Ligand für den CB2-Rezeptor und ein endogener Agonist des CB1-Rezeptors. Es wurde gezeigt, dass 2-AG die Leptin-Expression herunterreguliert und dass CB1- und CB2-Antagonisten diesen Prozess umkehren können, was darauf hindeutet, dass CB-Rezeptoren die 2-AG-bezogene Leptin-Expression regulieren. Es gibt jedoch starke Hinweise darauf, dass Glukokortikoide die Nahrungsaufnahme durch neurale Wege, die das EC-System betreffen, verändern, obwohl die wichtigste signifikante Wechselwirkung von GCs mit Insulin besteht. Es wurde gezeigt, dass geeignete Konzentrationen allgemeiner Kortikosteroide in Gegenwart von Insulin stimulierende Wirkungen auf die Kalorienaufnahme und auch auf die Nahrungsmittelpräferenz haben.

Ein weiterer interessanter Aspekt ist, dass eine mütterliche fettreiche (HF) Ernährung die ECS-Zusammensetzung in BAT von Mäusenachkommen bei der Geburt beeinflussen könnte, was dazu beiträgt, Hyperphagie, Nahrungspräferenz und höhere Adipositas im späteren Leben zu entwickeln. Insbesondere wurde eine Geschlechtsprävalenz dieser Effekte mit einer Abnahme der Leptinämie zusammen mit einem Anstieg von CB1 und Orexin-A bei männlichen Jungtieren nachgewiesen, während die mütterliche HF-Diät selbst das hypothalamische CB2 bei weiblichen Jungtieren erhöht. In der Literatur wird eine gestörte Leptin-Signalübertragung mit einer Überaktivierung des zentralen EC-Systems in Verbindung gebracht, was zur Entwicklung von Fettleibigkeit beiträgt. Ein niedriger Leptinspiegel korreliert auch beim Menschen mit einem höheren Risiko für Fettleibigkeit. CB1 reguliert die Zellproliferation, -differenzierung und das Überleben von Neuronenvorläufern im Zentralnervensystem. Nach diesen Erkenntnissen könnten Veränderungen der Leptin- und Endocannabinoid-Signalgebung bei der Geburt zu einer veränderten hypothalamischen Entwicklung bei HF-Nachkommen führen. Der Antagonismus an CB1 in Adipozyten fördert auch die trans-Differenzierung von weißen zu braunen Fettzellen, wodurch die Thermogenese gesteigert und die Glukoseverwendung bei DIO-Mäusen aktiviert wird, obwohl es erhebliche Hinweise gibt, dass die Aktivierung von ECS in menschlichen Fettzellen die Glukoseaufnahme unabhängig von Insulin fördert. Daher liegt der Schwerpunkt auf der Möglichkeit, Antagonisten an CB1 in Anti-Adipositas-Behandlungen einzusetzen. Rimonabant, ein Antagonist von CB1, wird seit langem als Medikament gegen Fettleibigkeit verwendet, das in der Lage ist, bei übergewichtigen Patienten Gewichtsverlust zu bewirken, die Blutfettwerte zu verbessern und den Adiponektinspiegel zu erhöhen, aber es hatte wahrscheinlich schwere Nebenwirkungen wie Depressionen, Angstzustände, Übelkeit und Schwindel aufgrund der Blockade des zentralen CB1. Aufgrund dieser Komplikationen wurde Rimonabant vom Markt genommen. Es ist sehr wichtig, die möglichen psychologischen Nebenwirkungen zu überwinden, und es könnte nützlich sein, Verbindungen mit begrenzter Gehirnpenetration zu identifizieren oder zu entwickeln, die jedoch die potenzielle therapeutische Wirksamkeit beibehalten. Weniger Informationen werden über die Rolle des CB2-Rezeptors bei der zentralen und peripheren Steuerung des Energiestoffwechsels gegeben. Dieser Rezeptor wird überwiegend auf Immunzellen exprimiert und ist an Entzündungsreaktionen beteiligt. Die Stimulation des CB2-Rezeptors fördert die Anti-Adipositas-Wirkung, indem sie die Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme reduziert, ohne die Stimmung zu beeinträchtigen und aktivierte Makrophagen und T-Zellen zu hemmen. Jüngste Beweise deuten darauf hin, dass CB2-Rezeptoren, auch wenn sie im Vergleich zu CB1 viel niedriger sind, auch im Gehirn exprimiert werden und an neuropsychiatrischen Funktionen beteiligt sind. Interessanterweise wurde gezeigt, dass nur die chronische Aktivierung von CB2 die exzitatorische synaptische Übertragung erhöht, während seine kurzzeitige Aktivierung wenig Einfluss auf die synaptische Aktivität hat. Ein therapeutischer Einsatz von CB2 als Anti-Adipositas-Target könnte eine damit verbundene chronische neuronale Aktivierung voraussetzen, die wiederum die exzitatorische synaptische Übertragung erhöht und die peripheren Anti-Adipositas-Effekte erleichtern sollte, ohne eine bemerkenswerte psychotrope Aktivität auszuüben. Dennoch könnten selektive CB2-Agonisten entwickelt werden, die die hämatoenzephalische Barriere nicht überwinden können.

4. CB1 und CB2 bei fettleibigkeitsbedingter Entzündung

Adipozytenhypertrophie und -hyperplasie, gestörter extrazellulärer Matrixumbau und veränderte Sekretion von Adipokinen werden zusammen mit einer erhöhten Entzündung bei Adipositas präsentiert. Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und chronischer Entzündung wird durch mehrere Beobachtungen nahegelegt, wie die Produktion von TNF-α und IL-6 durch Fettzellen bei fettleibigen Mäusen und Menschen sowie das Vorhandensein von Immunzellen (dh Makrophagen) im Fettgewebe. Die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen aus dem Fettgewebe ist mit dem Risiko unerwünschter Folgen bei Fettleibigkeit (Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, nichtalkoholische Fettleber und Krebs) verbunden. Es wurde beobachtet, dass IL-6 und TNF-α die Expression von Adiponektin, das ein Adipokin ist, invers mit der Fettleibigkeit korreliert hemmen, dessen Anstieg eine wichtige entzündungshemmende Rolle spielt.

In der Literatur wurde die Rolle des EC-Systems bei Entzündungen eingehend untersucht und es gibt viele Hinweise darauf, dass eine veränderte Aktivierung des EC-Systems eine Beeinträchtigung des Fettstoffwechsels verursacht, was das Fortschreiten der Entzündung erleichtert. Insbesondere die entzündungshemmende Rolle des CB2-Rezeptors ist gut bekannt. Im Jahr 2016 Rossi et al. zeigten, dass eine häufige Missense-CB2-Variante (Q63R), die weniger funktionell ist, mit einem hohen z-Score Body-Mass-Index in einer Population fettleibiger italienischer Kinder. Tatsächlich führen umgekehrte Agonisten bei CB2 zu einer erhöhten Freisetzung von entzündlichem Adipokin zusammen mit der Fettspeicherung, während die Stimulation von CB2 alle mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Wirkungen umkehrt. Diese Beobachtungen legen die Möglichkeit nahe, CB2 als neues pharmakologisches Ziel gegen Fettleibigkeit zu verwenden.

Die Lipid-Endocannabinoid-Signalgebung durch den CB2-Rezeptor ist Teil eines Schutzsystems: Entzündungen verursachen eine Zunahme von Elementen des EC-Systems, die wiederum Immunzellen regulieren. Bei fast allen Krankheiten, die den Menschen betreffen, wurde über Veränderungen der Expressionsniveaus von EC-Rezeptoren berichtet, was die entscheidende Rolle des EC-Systems bei der Regulierung mehrerer biologischer Wege hervorhebt. Insbesondere die Aktivierung des CB2-Rezeptors vermittelt immunsuppressive Reaktionen, begrenzt Entzündungen sowie gewebeassoziierte Verletzungen bei einer Vielzahl von pathologischen Zuständen, obwohl beobachtet wurde, dass bei einigen Krankheiten die Aktivierung von CB2 selbst die Gewebeschädigung verstärken könnte. In ihrem Übersichtsartikel definierten Pachera und Mechoulamb (2010) CB2 aufgrund der widersprüchlichen Daten in der Literatur über seine Rolle als „Cannabinoid-Rezeptor mit einer Identitätskrise“. Agudoet al. zeigten, dass die Hypertrophie des Fettgewebes bei Mäusen nicht mit einer Entzündung assoziiert war und außerdem zeigten 2 Monate alte CB2 –/– -Mäuse unter HF-Diät eine normale Insulinsensitivität und keine Körpergewichtszunahme. Diese Ergebnisse zeigten, dass das Fehlen von CB2 eine schützende Wirkung hat, was bedeutet, dass es ein potenzielles Ziel gegen Fettleibigkeit und Insulinresistenz sein könnte. Auch Deveauxet al. beobachteten, dass die Induktion des CB2-Rezeptors im Fettgewebe mit einer Zunahme der Fettspeicherung und Entzündung korreliert. In diesen Fällen legen die Daten nahe, dass CB2-Rezeptor-Antagonisten einen neuen therapeutischen Ansatz für Fettleibigkeit-assoziierte Stoffwechselstörungen darstellen könnten. In der Literatur sind jedoch die Daten, die auf entzündungshemmende Eigenschaften von CB2 hinweisen, repräsentativer, Xu et al. berichteten auch über entzündungshemmende Eigenschaften eines verbreiteten CB2-Rezeptor-Agonisten, JWH-133, bei Mäusen und führten diese auf die Hemmung der autoreaktiven T-Zellen mit der daraus folgenden Verhinderung des Leukozytentransports in das entzündete Gewebe zurück.

5. Schlussfolgerungen

La comorbilidad relacionada con la obesidad implica un alto costo para la sociedad y reduzieren die Calidad del estilo de vida del paciente. Dado que un niño obeso probablemente será a adulto obeso, planificar una intervención infantil sobre la obesidad sería la solución más aconsejable. La intervención dietética y un estilo de vida correcto son seguramente los La mejor solución, pero los regímenes dietéticos sieben negative Afectados por una fuerte influencia kulturell, especialmente en ciertas áreas del mundo, por lo esficiente unenquefoces Hasta ahora, la FDA solo ha aprobado un tratamiento para la pérdida de peso en niños y jugendliches (Orlistat), y no sin efectos secundarios Importantes, como malestar gastrointestinal, Flatulencia, heces aceitosas, Urgentcia fäkal, Inkontinencia fäkal, Vitaminmangel Pankreatitis, nefrotoxicidad und hepatotoxicidad.Invitamos a los investigadores a investigar nuevas dianas farmacéuticas adecuadas para niños y adultos jóvenes. Los hallazgos recientes in el campo del pardeamiento und humanos han señalado el papel potencial de este fenómeno und el tratamiento de la obesidad. Además, die aktive BAT, die mit einem großen Metabolismus für Erwachsene verbunden ist, und keine Bereitstellung von großen Kliniken und Momenten. A la luz de lo comentado hasta ahora, CB2, gracias a su capacidad de potenciar el pardeamiento y transformar la energía química en energía térmica, podría ser una posible solución, más bien com1 . CB2, en cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes. Además, die BAT-Aktivität, die mit einem mejora del perfil metabolico und adultos verbunden ist, und keine Dispone de grandes datos Clínicos und diese Momento. . A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su capacidad de potenciar el pardeamiento y transformar la energía química en energía térmica, podría ser una posible solución, puntar alugaro de a discuta causa efectos psicotrópicos. CB2, En cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes.Los recientes hallazgos en el campo del pardeamiento en humanos han señalado el papel potencial de este fenómeno de la obesamiento. Además, die BAT-Aktivität, die mit einem mejora del perfil metabolico und adultos verbunden ist, und keine Dispone de grandes datos Clínicos und diese Momento. . A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su capacidad de potenciar el pardeamiento y transformar la energía química en energía térmica, podría ser una posible solución, puntar alugaro de a discuta causa efectos psicotrópicos. CB2, En cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes.A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su capacidad de potenciar el pardeamiento ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB1 que, como se discutió anteriormente, causa efectos psicotrópicos. CB2, en cambio , podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes.A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su capacidad de potenciar el pardeamiento éricagé ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB1 que, como se discutió anteriormente, causa efectos psicotrópicos.

 

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